Va néixer en un poble de la província de Burgos a finals de 1171. El seu pare era noble. La seva mare era la Beata Juana de Aza. En complir 25 anys va ser ordenat sacerdot. El 1203 acompanya el bisbe d'Osma quan es dirigeix a Dinamarca en missió diplomàtica, i en arribar a Tolosa de França s'adonen que en tota aquesta regió hi són majoria els que segueixen una desviació doctrinal, els albigesos (tenen a la ciutat d'Albi un dels principals centres). I s'hi queden a predicar.
La primavera de 1207 hi ha una trobada a Montpeller entre alguns legats cistercencs del papa, per una part, i el bisbe d'Osma i Domènec, per una altra; sobre el sistema a seguir en la lluita contra els heretges. Es reparteixen el territori. Domènec es va quedar en un indret anomenat Prulla, al costat d'una ermita de la Mare de Déu i pocs habitatges, però amb bones comunicacions. Era ja predicador pontifici i delegat del papa per donar certificats de reconciliació amb el segell de l'Empresa Missional. Aquest segell contenia només la paraula Predicació. El cap de la missió, en aquest cas Domènec, era conegut com a magister praedicationis. Al mateix temps va començar a reunir a Prulla un grup de dames convertides de l'heretgia, a qui ell va anar donant a poc a poc algunes normes i regles de vida, que més tard van esdevenir constitucions religioses, calcades de les mateixes dels dominics.
El 1214 dos cavallers de Tolosa van oferir a Domènec incorporar-se plenament amb ell, amb un jurament o vot de fidelitat i d'obediència. Un d'ells havia heretat tres cases a la ciutat de Tolosa, i d'aquí va sortir la primera fundació de dominics: abans d'un any les tres cases estaven plenes de gent. El bisbe, en aprovar la fundació, havia declarat a Domènec i als seus companys vicaris seus per a la predicació, i això de forma permanent i sense especial nomenament. Els companys de Domènec eren tots clergues i vestien, com ell, túnica blanca, com els canonges de sant Agustí. I Domènec va preocupar-se immediatament de buscar-los un doctor en teologia a fi de preparar-los per a la predicació. Primer doctors i després predicadors.
Pel mes de novembre de 1215 es va celebrar a Roma el IV Concili de Laterà. El papa va donar la butlla del nou orde religiós el 21 de gener de 1217. Va ser protector de l'Orde i va arribar a concedir des d'aquesta data fins a la mort del sant, l'agost de 1221, seixanta documents entre butlles, breus, epístoles, etc., i el va eximir de pagar les despeses de la cúria pontifícia per l'expedició.
Confirmat l'Orde, Domènec va tornar a França, i el 15 d'agost de 1217 va reunir els seus setze deixebles a Tolosa, per dispersar-los pel món. Set els va enviar a París. A Espanya en va enviar quatre. Tres els va deixar a Tolosa, i els altres dos es van quedar a Prulla. Poc temps més tard va enviar també religiosos a Bolonya. Podem dir que tant el convent de París com el de Bolonya van ser des del principi una espècie de Col·legi Major o, encara més, una secció de la mateixa universitat.
El 1220 les heretgies de càtars, albigesos, etc., s'havien estès molt per Itàlia, especialment a la regió del nord. El papa Honori III va organitzar una gran Missió i en va encomanar la direcció a Domènec. Domènec hi va abocar totes les forces.
El 6 d'agost de 1221 parla a tota la comunitat de l'amor de les ànimes, de la humilitat, de la puresa, condició necessària per produir gran fruit. Després fa confessió general amb els dotze pares de la comunitat. Expira poc després, quan encara no havia complert cinquanta anys. Va oficiar els seus funerals el cardenal Hugolino, legat papal, que l'havia de succeir ben aviat, i que el va canonitzar, quan ja era Gregori IX, el 1234. Les seves restes descansen a la basílica del convent de Predicadors de Bolonya.